转自：药明康德

不敷裕脂质（unsaturated lipids）在普通饮食中很常见，比如橄榄油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等坚果富含的脂肪酸，深海鱼类富含的ω-3脂肪酸等，都属于不敷裕脂质。

“不敷裕”指的是其中的碳原子含不敷裕键（双键）。双键的存在让这类脂质在某些情况下更容易氧化，比如不错促进癌细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，从而指引癌细胞通过“铁归天”阶梯而归天。

而在肿瘤的挪动进程中，一项刚刚发表于《细胞》（Cell）的新商讨发现，不敷裕脂质（尤其是多不敷裕脂肪酸）还有促进癌细胞挪动性扩散的多重作用。

在这项新商讨中，西湖执行室邹贻龙课题组和王曦课题组合营，以卵巢癌远端挪动为例，通过诞生体内挪动模子和CRISPR筛选执行，系统分析了肿瘤挪动的代谢基础，真切揭示了不敷裕脂质代谢通路在肿瘤挪动中的极端孝顺。

商讨东说念主员先容，卵巢癌的远端侵袭至少存在三条不同的挪动旅途：腹水挪动、血初始移和淋巴挪动。这种“多管王人下”的挪动形状给卵巢癌的灵验诊治带来了极大辞让，亦然患者生命的最大胁迫。

为了寻找高挪动才调的癌细胞的弊端，通过大数据挖掘，商讨团队发现肿瘤细胞的远端挪动才调可能与多种化合物的明锐性筹办。相配极端的化合物包括细胞铁归天指引剂，如GPX4禁止剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11禁止剂Erastin（参见Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。

商讨团队接下来进一步分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和挪动瘤均分别的原代细胞，发现比拟原发肿瘤细胞，挪动性癌细胞对铁归天指引剂的明锐性更高。与此同期，脂质组学分析终端泄漏，挪动瘤细胞含有更多的多不敷裕脂质。这些征象辅导，肿瘤细胞的脂质构成可能平直调控其挪动才调。

▲肿瘤细胞的远端挪动才调与铁归天指引剂的明锐性筹办，与肿瘤细胞的脂质构成筹办（图片起首：商讨团队提供）

接下来，为了揭示脂质构成和代谢成分对卵巢癌挪动模式与挪动后果的调控作用，商讨东说念主员遴选了一株具有极高挪动才和洽铁归天明锐性的东说念主卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多旅途挪动潜能的癌细胞克隆，最终获取了强挪动才调的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效助长并远端挪动到多个脏器。以此为模子，商讨东说念主员欺诈靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库进行了系统性地体内遗传筛选，界说了多个可能介导不同器官挪动的代谢酶基因。随后凭证筛选终端，开展体内功能学执行进行考证。

▲通过体内迭代筛选诞生高效的详细模拟卵巢癌临床多种挪动阶梯的体内挪动模子，并进行靶向代谢酶基因的体内CRISPR遗传筛选。（图片起首：商讨团队提供）

最终，商讨东说念主员发现了多个促挪动代谢基因，举例编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10挪动酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏挪动的依赖性基因，辅导该酶在卵巢癌腹腔挪动和血初始移中发挥进攻作用。

另一个引起商讨东说念主员存眷的是编码ACSL4的基因，在肺特异性挪动中不成或缺。ACSL4是一种调控铁归天及PUFA代谢的酶，特异性催化不敷裕脂肪酸转机为脂酰辅酶A，参与不敷裕磷脂的合成及脂肪酸的氧化，复古细胞的高膜流动性和生物能量供应。进一步商讨泄漏，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和迁徙才调，促进癌细胞穿过血管壁，在肺骨子中更好地定植。

值得一提的是，除了卵巢癌外，商讨东说念主员在肝癌肺挪动模子中也考证了ACSL4有促血管外渗作用，辅导在其他癌症挪动进程中的功能普适性。

▲ACSL4通过增强细胞膜的流动性和促进迁徙，在血初始移中发挥进攻作用（图片起首：参考良友[1]）

跟着这些肿瘤细胞晋升血管外渗并无为扩散，其中富含的高不敷裕脂质很可能也为挪动灶后续的助长提供了养分。针对肿瘤的这一代谢特征，商讨东说念主员找到了禁止肿瘤挪动的冲破口。

凭证CRISRP遗传筛选的终端，商讨东说念主员再行比较分析了体内各个位置和脏器助长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA品貌，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不敷裕脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内助前途程中发挥进攻作用。

作家指出，敷裕脂肪酸在经度日化之后一样不错平直通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子，并通过此响应的轮回而渐渐被降解，但是不敷裕脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到围聚双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来达成对双键的移位，确保β-氧化省略络续进行。本次筛选中所获取的ECI1和ECH1等代谢酶恰是不敷裕脂肪酸这一特征响应中的要津催化酶。

具有高挪动才调的肿瘤细胞在体内助前途程中出现对不敷裕脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着禁止ECI1/ECH1的活性给克制挪动瘤创造了契机。

▲比较移植后肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA品貌，轻薄对肿瘤体内助长有孝顺的基因，泄漏ECI1和ECH1等基因调控的不敷裕脂肪酸β-氧化通路对肿瘤助长有进攻作用（图片起首：商讨团队提供）

商讨东说念主员在多种肿瘤挪动模子中聚拢敲除了不敷裕脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一计策同期禁止了肿瘤细胞在远端器官的定植和助长，告捷终端了肿瘤细胞举座的血初始移职守。

▲在多种挪动模子中聚拢禁止ACSL4和ECH1更显赫地禁止了肿瘤细胞的挪动（图片起首：商讨团队提供）